肠道微生物组是治疗2型糖尿病（T2D）的潜伏靶点，但到现在为止并无有用干涉步伐。为此，国度内排泄代谢病临床医学中间（上海）、上海交通大学医学院隶属瑞金病院内排泄科王卫庆传授团队设计并开展了PREMOTE研究（the Probiotics and BBR on the Efficacy and Change of Gut Microbiota in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes，小檗碱（BBR）团结益生菌治疗初发2型糖尿病患者的多中间前瞻性干涉研究）并与深圳华大生命科学研究院李俊桦团队完成宏基因组及比力基因组阐发，本研究已于近期颁发在Nature Communications（IF：12.121）杂志。

研究配景

T2D庞大的病理生理学对操纵高血糖和糖尿病相干的去世亡率组成了庞大挑衅。在已往的十年中，肠道菌群在调治宿主代谢中起到了要害作用，同时肠道菌群失调与肥胖和糖尿病进展的干系也已被遍及研究。来自人类和动物研究的证据评释，肠道菌群是介导减肥手术、饮食操纵和降糖药治疗成效的配合途径。近来的证据评释，阿卡波糖和二甲双胍都可以通过转变肠道菌群共生干系和阻断肠道胆汁酸（BA）信号来按捺微生物的胆汁酸代谢，从而部门发挥它们的代谢好处。有味的是，BA信号已被证明是肠道微生物诱导的肥胖所必须的，并介导了减肥手术的治疗成效。是以，肠道微生物组和微生物BA信号已成为治疗T2D的靶点。

查找T2D或其他代谢性疾病的微生物靶向治疗要领已得到越来越多的存眷。在印度阿育吠陀医学和中国的传统医学中,小檗碱和黄连作为古代抗腹泻的药物,通过促进肝脏脂质代谢或脂肪褐变，可以有用治疗代谢混乱，包罗T2D。然而，与二甲双胍雷同，小檗碱在体内的详细靶点尚未明白，其较差的口服生物使用度提示其大概对肠道微生物群孕育发生影响。有研究评释，小檗碱引起的明显的肠道微生物群转变和一些与微生物相干的机制，包罗大概转变短链脂肪酸和胆汁酸的代谢，已经被发觉是小檗碱代谢获益的底子。

使用益生菌治疗代谢疾病是肠道微生物组研究的另一个热门话题。差别菌株和配方的利用、目的人群的异质性以及差别的质量和有用性大概是导致益生菌参与效果存在争议的缘故原由。有味的是,包罗我们在内的研究评释，在仅利用二甲双胍或阿卡波糖后，含有乳酸杆菌和双比方杆菌等属的固有益生菌会在T2D患者的粪便中富集，这与药物的降糖作用紧密相干，而小檗碱会阻断这一历程。是以，益生菌团结小檗碱是否比单独利用益生菌或小檗碱具有更好的抗糖尿病疗效，这是一种大概性。

研究设计

为评估益生菌团结小檗碱这一靶向肠道微生态重塑的治疗方案的降糖成效，瑞金病院王卫庆传授团队对来自中国20其中心的初发T2DM患者举行了一项为期3个月的多中间、年事分层、随机双盲、慰藉剂对比的临床干涉研究。重要评估益生菌团结小檗碱这一靶向肠道微生态重塑的治疗方案的降糖成效。该试验招募了409名切合条件的参加者，以1：1：1：1方法随机安排到四个差别治疗组。在为期1周的庆大霉素预处置惩罚后，完成了12周的单用小檗碱、益生菌团结小檗碱、益生菌或慰藉剂的治疗。

此项研究起首用庆大霉素部门按捺肠道原生菌群，后将小檗碱（黄连素）与益生菌配方共服以进步益生菌的肠内程度。此中利用的益生菌粉是与交大昂立公司互助研制的特别益生菌配方合剂ProMetS；该合剂由9株益生菌株构成，包罗了课题组前期GUT研究（Nat Commun 2017）中判定的多个与阿卡波糖降糖疗效相干的双比方杆菌和乳杆菌等菌种。小檗碱由东北制药提供。

研究发觉

作为重要效果，益生菌团结小檗碱组（最小二乘均匀值[95%CI]，-1.04[-1.19，-0.89]%）和小檗碱组（-0.99[-1.16，-0.83]%）中糖化血红卵白（HbA1c）的改变明显大于慰藉剂组和益生菌组（?0.59[-0.75，?0.44]，-0.53[-0.68，?0.37]%，P<0.001）。而胰岛素抵抗稳态模型评估指数（HOMA-IR）仅在益生菌联合小檗碱组中显著降低。

进一步在差别年事分层亚组阐发中发觉：老年患者中益生菌能更明显地促进小檗碱低落HbA1c的作用。使用高通量宏基因组测序及生物信息学阐发发觉了益生菌团结小檗碱治疗可明显转变肠道菌群组分，较小檗碱单用转变更多菌种，包罗肠道布氏瘤胃球菌。体外试验初次发觉该菌的次级胆汁酸转化茂盛。因而益生菌大概通过团结小檗碱低落包罗布氏瘤胃球菌在内的肠道共生菌群脱氧胆酸的天生，从而阻断肠道胆汁酸信号，到达加强小檗碱改进糖代谢的成效。

图 重要研究效果

研究意义

本研究从临床研究效果发觉菌群与降糖疗效的干系，联合2型糖尿病肠道菌群的特点，实验实现肠道微生态重修的临床疗效验证。在以往用小檗碱的“调”，到今日先用庆大霉素“清”，再联合益生菌的“补”，终极提出了有中国特色兼具“清，调，补”的2型糖尿病治疗新方案。固然，恒久临床疗效和宁静性有待进一步的大样本永劫程的研究来证明。

瑞金病院张翼飞主任医师，顾燕云研究员，博士研究生王姝洁，华大生命科学研究院任华慧，钟焕姿为配合第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-18414-8