肝癌生长敏捷，易早期转移，去世亡率极高。以往的理论以为：癌细胞转移时，一定活动并侵袭四周基质及血管壁。中山大学庄诗美传授团队在2015年展现约40%的肝癌中存在一类新型血管，它们相连成网，将肝癌构造支解并完全包绕，称之肿瘤包绕型血管（Vessels Encapsulating Tumor Clusters, VETC）；癌细胞排泄的Angiopoietin-2（Angpt2）是促进VETC形成的须要因子；具有VETC（VETC+）的肝癌在血管内皮的包裹中成团开释入血，以一种不依靠于活动侵袭的方法越发高效转移【1】，而非VETC（VETC–）肝癌则以侵袭依靠的方法转移。该研究初次展现了一种全新的由血管布局介导的肿瘤转移模式，为抗转移治疗提供了精准的干涉新靶点，研究结果作为封面论文在Hepatology颁发，并获主编的亮点推举及国际肝癌研究权势巨子的专题批评，指出这是肝癌研究范畴的明显希望。该团队后续研究报道索拉非尼治疗可显着延伸VETC+肝癌患者的生存时间，但对VETC–肝癌无效，提示血管布局可作为索拉非尼个别化治疗的指征【2】（Hepatology 2019，封面论文）。同时，来自国际多中间的研究也验证了VETC可作为稳健可靠的指征患者转移复发的指标【3】。这些发觉提示基于肿瘤血管布局异质性的肝癌转移模式及治疗的研究具有紧张的意义。
克日，庄诗美传授团队在国际肝病学权势巨子杂志Journal of Hepatology在线颁发题为Dual and opposing roles of the androgen receptor in VETC-dependent and invasion-dependent metastasis of hepatocellular carcinoma 的研究论文，判定了雄激素受体（AR）是调控VETC形成的要害分子，并展现了AR在肝癌差别转移模式中双重且对立的作用。
雄激素受体（AR）属于核激素受体超家属成员，具有促进或按捺转录的功效。固然已有试验证据提示AR促进肝癌的产生，但文献报道的AR在肝癌转移的作用却存在显着不同，AR按捺剂治疗肝癌的临床试验也因疗效欠安而停止【4-6】。那么，AR对差别转移模式是否具有差别的调控作用，并是以影响AR按捺剂的疗效呢？为了揭开这些未解之谜，该研究起首从临床标本动身，发觉VETC+肝癌的AR表达明显低于VETC–肝癌。联合肝癌构造、细胞和动物模子的研究效果表现：AR可按捺Angpt2的转录；在可诱导VETC形成的肝癌细胞中规复AR的表达，可通过低落Angpt2的表达和排泄，进而按捺VETC的形成及VETC依靠的肝内转移，但却促进癌细胞产生侵袭依靠的肺转移。进一步研究展现，规复AR表达可通过上调Rac1的卵白程度，加强肝癌细胞片状伪足的形成，终极促进侵袭依靠的转移；Rac1按捺剂可按捺 AR 介导的VETC+肝癌的肺转移，但不影响AR对VETC介导的肝内转移的按捺作用。并且，AR按捺剂可通过低落Rac1的表达，同时按捺VETC–肝癌的肝内和肺转移。这些效果提示，AR是调控肝癌转移的“双刃剑”，可以或许按捺VETC依靠的转移但却促进侵袭依靠的转移，AR按捺剂更实用于VETC–肝癌患者。该研究展现了AR的多面性及肝癌转移调控的庞大性，同时夸大了基于肿瘤血管布局异质性的个别化治疗的紧张性，为抗转移分子靶向药物的研发提供了理论依据。
AR调控肝癌差别转移模式的机制
中山大学隶属第三病院的周慧超博士为该论文的第一作者，中山大门生命科学学院庄诗美传授为最终通讯作者，中山大门生命科学学院方坚鸿副传授为配合通讯作者，他同时也是2015年和2019年两篇Hepatology封面论文的第一作者。
原文链接：
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827821003317?via%3Dihub
制版人：十一
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