责编 | 酶美
RNA包罗四个根本的核苷酸：ATP、GTP、UTP和CTP。核苷酸除了是核酸的根本构成部门，照旧能量载体，参加细胞信号通报，并作为酶反响的紧张帮助因子。是以核苷酸的合成在细胞内受到精密调控。比方，ATP合酶卖力天生ATP，重要定位于线粒体和植物、藻类的叶绿体中。
CTP合酶催化CTP重新生物合成。CTP合酶是生归天学教科书上解说酶与底物相互作用的经典案例。CTP合酶催化重新CTP生物合成的最终一步和限速步调，其配体包罗ATP，GTP，UTP和CTP这四种根本核苷酸以及谷氨酰胺和谷氨酸这两种氨基酸。
CTP合酶在促进活泼的细胞代谢中起着要害作用，格外是在增殖细胞（如干细胞、如淋巴细胞和癌细胞）中，CTP合酶的表达和活性上调。是以，CTP合酶一向被以为是治疗寄生虫熏染、病毒熏染和癌症等疾病的潜伏药物靶点。
2010年，牛津大学刘冀珑试验室（现于上海科技大学）于果蝇构造中发觉CTPS会形成一种线状的大型无膜布局，并将其定名为细胞蛇（Cytoophidium）。随后CTPS细胞蛇相继在细菌、酵母、古菌和人源细胞系中被发觉，表现细胞蛇的形成在生命的演化上高度守旧，并大概具有紧张的生物学功效。
只管对CTP合酶的研究已有70多年的汗青，但谷氨酰胺水解和CTP合成历程中配体联合和构象改变的细节仍不清晰。
2021年7月23日，上海科技大门生命学院刘冀珑试验室在PNAS杂志上颁发了研究论文 Structural basis for ligand binding modes of CTP synthase。这项研究使用冷冻电子显微镜以近原子辨别率展现三磷酸胞苷合酶（CTP合酶）配体联合模式。在近70年的CTP合酶研究中，这是第一次用可靠的电子密度图准确定位该代谢酶布局中的全部配体。
研究者通过近原子辨别率的布局信息，不但展现了四种差别核苷酸及底物谷氨酰胺与CTP合酶的精准相互作用，也美满了我们对CTP合酶变构调治及CTP合成的潜伏机制的了解。
在此研究中，刘冀珑传授的团队使用谷氨酰胺雷同物DON（6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸）将果蝇CTP合酶牢固在催化反响产生当下的布局型态，得到了完备CTPS四聚体的三维布局，更将辨别率提拔至近原子程度的2.48埃。
图1.底物联合和产品联合的CTP合酶四聚体形成迥异构象。
使用这个模子，他们起首展现 GTP联合位点，并证明GTP在介导谷氨酰胺联合、NH3转运和稳健氨通道中的作用。别的，研究者还捕获到了依靠ATP的UTP磷酸化的催化中心态，并确定与之相互作用的氨基酸，验证了已往研究对此反响机理的推测。
出乎料想的是，该团队发觉CTP合酶上的第二个CTP联合位点。第二个CTP联合孕育发生了如许一个观点：CTP通过与UTP和ATP竞争来阻断CTP合酶，从而使反馈按捺到达新的庞大水平。
图2.CTP合酶构象改变模子
该论文得到两位审稿人的高度评价。此中一位审稿人说，“大量已知的配体，以及CTP合酶高度调控的究竟，使得CTP合酶在其反响周期中得到多种构象，并形成可逆的纤维布局，依据物种和/或异构体捕捉差别的构象，（这些特性）使CTP合酶成为研究嘧啶生物合成和酶的通用布局调控的肥沃泥土”。
该审稿人还说，“对酶调治、嘧啶生物合成和药物开辟感兴趣的读者会发觉这项事情很紧张，很大概会从他们那边得到很多引用”。
上海科技大门生命科学学院高级工程师周贤、2020级硕士研究生郭陈君与博士后张家骏为该论文的配合第一作者，刘冀珑传授为该论文的通讯作者。
原文链接：
http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2026621118
制版人：十一
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