现在已确认由基因突变引起的遗传病凌驾6000种，多数尚无有用的治疗要领，此中近70%（约4000种）与神经体系的功效相干，致去世、致畸和致残率高，对人类康健组成了庞大的威胁。CRISPR/Cas9等基因编辑技能的进展使得通过精准治疗直接消除或修复遗传突变，从泉源上治疗暖和解遗传病成为大概。近期，首个CRISPR体内基因编辑疗法NTLA-2001在转甲状腺素卵白淀粉样变性（ATTR）1期临床试验中取得积极效果，开启了“一次治疗、恒久有用”医学新期间。然而，将基因编辑运用于治疗脑类疾病有一大停滞——血脑屏蔽。血脑屏蔽是机体制止有害物质由血液进入脑构造的防备本领，同时也限定了基因编辑载体的有用递送。现在，基因编辑载体进入大脑重要通过有创的脑定位局部注射，无法实现遍及且有用的治疗成效，成为了CRISPR基因编辑疗法治疗脑疾病的重要瓶颈。
家属性阿尔茨海默症 (FAD) 是与家属史高度相干的一类阿尔茨海默症，神经退行性病变遍及影响大脑皮层和海马等多个脑区。FAD是由淀粉样前体卵白 (APP)、早老素 1 和早老素 2 的基因突变引起，导致淀粉样卵白 β（Aβ）的过分孕育发生。据估量，如今中国有凌驾 500,000 名潜伏的FAD患者。只管FAD的病因相对清晰并且可以在认知停滞产生之进步行诊断，但现在尚无针对 FAD 的有用治疗要领。
2021年7月26日，由香港科技大学、中国科学院深圳先辈技能研究院和美国加州理工学院配合构成的团结研究团队，在Nature Biomedical Engineering杂志在线颁发了题为Brain-wide Cas9-mediated cleavage of a gene causing familial Alzheimer’s disease alleviates amyloid-related pathologies in mice的研究论文，初次乐成开辟了新型全脑基因编辑体系，并乐成证明成年活体全脑基因编辑可以恒久缓解阿尔茨海默症（AD）小鼠的病理症状，为神经体系遗传疾病提供了新的精准干涉计谋。
由香港科技大学叶玉如院士向导的团队开辟了一种新型跨血脑屏蔽的全脑基因编辑体系，通过非侵入式的静脉注射途径给药，突破以平常规的脑定位局部注射、脑脊液注射等侵入式的基因治疗给药方法。初次乐成通过静脉注射实现高效的全脑基因编辑，恒久缓解了阿尔茨海默症的相干病理。研究团队起首通过腺病毒相干病毒9型（AAV9）向海马体递送Cas9卵白和领导RNA（gRNA）证明该基因编辑体系能有用去除带有APP Swedish突变的APP基因，并在两种差别的FAD转基因小鼠模子中证明敲除APP Swedish突变能挽救AD 相干的病理特性。研究团队之后使用可跨血脑屏蔽的腺病毒相干病毒变种AAV.PHPeB开辟全脑基因编辑体系，通过血液向全脑递送Cas9卵白和gRNA。试验表现单剂量静脉注射该AAV-Cas9体系即可实现对 APP Swedish突变的全脑基因编辑，并在全脑范畴淘汰Aβ斑块沉积，并进步认知本领。这是初次通过体系性AAV递送Cas9卵白并实现高效的全脑基因编辑。
该要领为开辟针对阿尔茨海默症和其他影响多个大脑地区的单基因疾病的无创基因治疗提供了一种新要领。“我们很愉快能初次实现成年活体全脑范畴的基因编辑，并修复AD认知功效停滞。”叶玉如院士说，“这是基因编辑技能向脑类疾病临床进展的一个紧张里程碑。有助于开辟用于治疗影响多脑区的脑部遗传性疾病的精准医疗本领。”
叶玉如院士为论文的通讯作者，叶玉如院士课题组博士生段扬扬、中国科学院深圳先辈技能研究院脑认知与脑疾病研究所叶涛副研究员为配合一作。中国科学院深圳先辈技能研究院陈宇课题组、加州理工学院Viviana Gradinaru课题组为研究提供了紧张的支持和关心。
原文链接：
http://www.nature.com/articles/s41551-021-00759-0
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