撰文 | 英成
责编 | 翊竑
克日，Cancer Cell颁发了题为The role of exhaustion in CAR T cell therapy的文章，商议了 CAR T 细胞耗竭的特性、CAR T 疗法在血液与实体瘤中的作用以及调控其衰竭潜伏计谋。
经典的CAR T 细胞耗竭
专家：Greg M. Delgoffe传授（美国匹兹堡大学）
T 细胞耗竭是一种特别的分解谱系，倒霉于抗肿瘤免疫。固然炎症、调治性 T 细胞所衍生的细胞因子和代谢压力等情况身分可以促进衰竭的进展，但“连续性抗原刺激促衰竭”还是是当前的主流看法。嵌合抗原受体 (CAR) T细胞可以说比自然 T 细胞受体 (TCR) 的刺激更多，以促进壮大的信号传导，从而具有驱动衰竭的潜力。只管 CAR 的共刺激域大概会改进这一历程，但体内抗原的连续存在驱动了慢性熏染和肿瘤特异性 T 细胞中雷同范例的步伐。究竟上，CAR T 细胞在面临连续刺激时会在体内得到雷同的功效停滞特性，但当在炎症和营养缺乏的情况中受到刺激时，这一历程会加快（如内源性 T 细胞）。在实体瘤中这一征象很显着，而在血液体系恶性肿瘤的特定地区（如骨髓）也会产生。因为它们对单一抗原具有特异性，是以 CAR T 细胞大概更雷同于鼠 TCR 转基因细胞中表现的经典衰竭表型。是以，在小鼠模子中探究缓解及逆转衰竭的计谋，将有望应用于CAR T细胞的肿瘤免疫治疗临床转化。
相似的肿瘤微情况，相似的衰竭
专家：许琛琦研究员（中国科学院分子细胞科学杰出创新中间）
肿瘤微情况 (TME) 具有庞大的免疫按捺机制，用于按捺内源性或过继转移的 T 细胞的抗肿瘤功效。在进入肿瘤微情况之前，内源性 T 细胞通常在肿瘤引流淋逢迎中由抗原呈递细胞激发，而 CAR T 细胞在体外由抗CD3/CD28激发，然后转导 CAR 模块。是以，这两种范例的 T 细胞在素质上是差别的，但它们终极到达了统一个疆场，面对着相似的免疫按捺挑衅。在临床前模子中，肿瘤浸润的 CAR 和内源性 CD8 细胞体现出相似的基因表达和染色质可及性，这评释统一肿瘤微情况中的两种细胞在功效停滞状态方面具有必然水平的相似性。当前要害题目是怎样使CAR T细胞对免疫按捺孕育发生抗击力，以进步它们对实体瘤的治疗成效。
免疫按捺机制可以简洁地分为信号按捺机制和代谢按捺机制。信号按捺机制已得到了相对深入的研究，而代谢按捺机制在很大水平上仍旧难以捉摸。普通来说，肿瘤浸润性 T 细胞会产生代谢重编程，可被调治以重振抗肿瘤免疫。比方，在临床前模子中，靶向胆固醇酯化途径可加强内源性 CD8 T 细胞和 CAR T 细胞的抗肿瘤功效。是以，代谢干涉是进步 CAR T 细胞疗法在难治性肿瘤临床了局的一个有盼望的偏向。
T细胞的自然刹车
专家：Crystal L. Mackall传授（美国斯坦福大学医学院）
CAR 修饰的 T 细胞在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面的展示出了杰出的成效，可以说是合成生物学相干新疗法的潜伏绝佳案例。但是，CAR T细胞还未能霸占实体瘤，这一征象也激发了探究疗效欠安的机制研究。这些非自然受体在很多方面与自然的 T 细胞受体差别，包罗 T 细胞耗竭的偏向、防备自身免疫和淋巴增殖的自然“刹车”等。大多数CAR在没有抗原的情形下体现出一些信号（可称为“强直信号”），这会导致在抗原袒露前的 T 细胞耗竭。当 CAR T细胞被用于肿瘤负荷大的患者时，猛烈的增殖也会驱动 CAR T 细胞耗竭。鉴于合成受体的有用信号传导以及衰竭在调治 T 细胞反响中的根本作用，CAR T 细胞衰竭是以不敷为奇。这些效果评释衰竭是癌症免疫治疗希望的一大停滞。当前大量的研究会合在探究耗竭生物学和利用基因过表达或基因编辑上。信赖合成生物学有本领提供新一代要领以防备或逆转 T 细胞耗竭，乃至能在患者产生不良反响时使CAR信号宁静可控。
衰竭在CAR T中的脚色
专家：Michael R. Green传授（美国德州大学MD安德森癌症中间）
与实体瘤相比，B 细胞淋巴瘤（BCL）的免疫微情况是唯一无二的。大多数BCL劈头于生发中间。此中， T 细胞通过一组庞大和动态的相互作用严厉调控B细胞的成熟。在这个历程中，产生免疫逃逸的机制不可胜数。但是抗CD19 CAR T 细胞可以在约50% 的复发/难治性 BCL 患者中降服这种逃逸机制。而别的50%的患者的治疗失败机制尚不完全清晰。
T 细胞衰竭很大概在那些 CAR T 细胞失败案例中起重要作用。在肿瘤内，泉源于患者而且用于 CAR T 生产的细胞、以及回输给患者的CAR T细胞中，均能在差别水平上检测到T细胞衰竭状态。较高的 T 细胞耗竭率与 CAR T 细胞治疗后较差的临床效果相干。T细胞耗竭大概源于肿瘤细胞抗击及躲避 T 细胞介导的杀伤的慢性抗原刺激。肿瘤内的代谢改变和免疫按捺细胞因子及趋化因子亦可导致未耗尽的 T 细胞中效应功效丢失。这些肿瘤驱动的功效失调状态大概会在收罗的T细胞中体现出来，并在 CAR T 细胞输注产物中连续存在。探究导致衰竭及功效停滞的机制和性子、研究CAR T细胞衰竭怎样得到干涉及逆转等题目，是该范畴的基础挑衅。
CAR T细胞的衰竭之路
专家：Stephen Gottschalk传授（美国圣犹大儿童研究病院）
表达 CAR 的 T 细胞可有用诱导血液体系肿瘤患者的缓解，然而，复发仍旧是个大题目。同样，CAR T 细胞对实体瘤的成效也相对有限。短暂和无效的临床疗效的缘故原由是多方面的，T细胞内涵和外在身分参加此中，如CAR T 细胞耗竭。“T 细胞耗竭”是指大概由差别机制引起的低活性功效 T 细胞状态。固然在其终末期，其表观谱相对牢固、难以逆转，但仍有许多要领减缓乃至制止CAR T细胞衰竭。这些要领包罗：(1) 优化 CAR T 细胞制造；(2) 调控T细胞中的转录步伐；(3) 在特定细胞因子或嵌合细胞因子受体中表达转基因分子；(4)改进CAR T细胞的代谢顺应性。最终，将 CAR T 细胞疗法与其他治疗方法相联合将加强CAR T 细胞的效应功效。怎样优化这些要领的临床转化？明显，我们必要临床研究来评估多种防备 CAR T 细胞耗竭的要领。“一次一步”的临床研究要领不但本钱太高，且耗时较长，无法改进癌症患者的临床了局。
CAR T 细胞的功效/停滞
专家：Daniel E. Speiser传授（瑞士洛桑大学）
癌症患者自身 T 细胞的体外扩增和过继转移（输血）是一种越来越有用的临床疗法。然而，因为转移的 T 细胞的活性或功效不敷，很多疗法仍旧无法有用改进临床了局。基于基因编辑的 CAR 来介导多种共激活信号，有望为转移的细胞提供“超天然气力”。然而，因为种种免疫调治遗传和表观遗传机制，CAR T细胞大概会变得功效失调（即衰竭或朽迈）。这种征象可以通过制备具有更高恒久潜力的 CAR T 细胞来改进。究竟上，基于 T 细胞的疗法的乐成取决于足量的早期分解的干细胞样影象细胞，这些细胞可以或许长期存在并连续孕育发生（终末）分解的效应细胞来杀去世癌细胞。通常，与连结其分解潜能并终极变得云云恒久的早期分解细胞相反，效应细胞会渐渐且不行逆转地功效失调。当前必要更多的研究来确定 T细胞的潜伏机制，以及大概支持恒久有用T细胞反响的其他细胞和细胞相互作用；这大概涉及可以或许有用地重新刺激干细胞样T细胞的树突状细胞。基于如许的看法，将有助于优化新型 CAR T 细胞的设计和制备，以促进CAR T细胞的恒久功效，从而孕育发生壮大的抗肿瘤免疫。
恒久治疗失败，防患于未然
专家：Dietmar Zehn传授（慕尼黑产业大学）
术语“T 细胞耗竭”形貌了一种因为恒久袒露于高程度抗原而导致的功效减退的效应状态。CAR T细胞在抗原联合成果和担当强 TCR 共刺激等方面举行了优化。不出所料，这通常会导致与T 细胞耗竭相似的分解偏好。是以，在慢性熏染和肿瘤中，阻断按捺性受体-配体也可进步CAR的成果。雷同地，缺乏与耗竭相干的转录因子（Tox 和 Nr4a）或规复 Nfat 和 AP-1 配合加强了CAR功效。是以，CAR受到T细胞耗竭相干机制的负调控。
抗原刺激阻断可加强 CAR的功效，抵消已创建的 T 细胞耗竭。这评释 CAR T细胞和正常T细胞之间耗竭水平大概存在差别。按捺T细胞耗竭（比方通过阻断 Tox）可临时加强其效应功效，却会导致要害的 Tcf1+祖细胞丢失，终极造成T细胞的功效降落。是以，当前亟需分析反抗 CAR耗竭的短期和恒久效果。值得细致的是，在临床前模子中，CAR 通常在短期观看期内举行测试，是以其恒久状态尚不清晰。探究按捺CAR T细胞衰竭对其恒久状态的影响仍旧是一项悬而未决的使命。
赋能 CAR T 细胞
专家：Paul A. Beavis传授（澳大利亚彼得·麦克卡勒姆癌症中间）
“CAR T 细胞耗竭”被界说为通过延伸抗原刺激驱动的分解而丧失效应功效（如细胞因子的孕育发生）。这一状态在实体瘤微情况中尤为常见，诸多身分促成了这一征象。
只管抗CD19 CAR T 细胞在特定情况（如淋巴构造）中可以或许有用与靶抗原联合，但在实体瘤中，CAR T细胞一定在免疫按捺情况中发挥功效，缺氧等诸多身分可促进T细胞耗竭。通过 CRISPR 等细胞工程计谋可有用加强 CAR T 细胞对这些身分的抗击力。鉴于 CAR T 细胞排泄细胞因子的本领对治疗成效至关紧张，是以衰竭对实体瘤中的 CAR T 细胞成果尤其有害，这使得 CAR T 细胞既能激活宿主免疫，又能参加细胞因子介导的直接杀伤肿瘤细胞。是以，通过促进低分解 T 细胞表型来反抗衰竭的要领在抱负情形下应该是可逆的，使 CAR T 细胞可以或许陆续分解为具有排泄细胞因子和在肿瘤部位激发细胞毒性功效的本领的效应 T 细胞。另一个必要思量的方面是，只管抗 CD19 CAR T 细胞在输注落伍行扩增，但在实体瘤患者中并未观看到雷同水平的扩增。这大概是由于抗 CD19 CAR T 细胞比实体瘤更简单碰到它们的靶抗原。鉴于这些挑衅，应慎重思量给予 CAR T 细胞以内源性免疫力，这种计谋大概无法提供长期的抗肿瘤免疫。
原文链接：
http://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.012
制版人：十一
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