2021年8月25日，香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）宋又强研究团队初次报道将阿尔茨海默病 (AD) 两个标记性病理特性——β淀粉样卵白（Aβ） 斑块和神经原纤维缠结 (NFT) 联络起来的紧张基因。该基由于Pax6，是一个神经发育的要害转录因子，在成人中无压力诱导时，其功效处于相对静止。当大脑受到阿尔茨海默病侵袭后，Pax6明显上调。假如下调Pax6卵白表达能淘汰 tau 磷酸化和β淀粉样卵白诱导的神经元去世亡。这项研究于2021年8月25日在线颁发于 Brain 期刊（题：Amyloid-b toxicity modulates tau phosphorylation through the PAX6 signalling pathway） (Oxford) 。
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, 简称AD)，又称老年痴呆，是一种举行性进展的神经体系退行性疾病。随着年事的增进，该病的抱病率增添。据天下卫生构造统计，活着界范畴内，约莫有五万万人患有痴呆症，每年有近一万万的新病例，估计到2030年，痴呆症的总人数将到达8200万，到2050年将到达1.52亿人。香港当局卫生长署康健办事职员的数据，精力康健检验陈诉(2017)，香港患有认知停滞症的患者高达100,000，靠近父老生齿非常之一。阿兹海默病为最常见范例，占香港父老病例约65%。给家庭和社会造成极重繁重包袱。临床早期常见体现为短期影象缺失，中晚期显现说话停滞，定向停滞，举动转变等，患者渐渐丧失自理本领，直至去世亡。阿尔茨海默病的病理体现为大脑β淀粉样肽 (Aβ) 的沉积和Tau卵白的特别磷酸化，然而到现在为止，致病机制不是很清晰，还没有有用治疗要领。
β淀粉样卵白 (Aβ) 斑块和过分磷酸化的 tau 形成神经原纤维缠结(NFT) 是阿尔茨海默病的两个标记性病理特性 (Canter et al., 2016; Edwards, 2019)。毗连β淀粉样卵白和tau卵白的分子途径仍不清晰 (Bloom, 2014; He et al., 2018; Kant et al., 2020)。在八月颁发的Brain杂志中，香港大学宋又强团队发觉Pax6，一个在神经发育中的紧张转录因子 (Osumi et al., 2008)，在阿尔茨海默病小鼠模子和病人大脑中表达升高。在AD神经元模子中，Pax6 表达的下调可以淘汰β淀粉样卵白诱导的神经元去世亡，别的，Pax6 有助于介导β淀粉样卵白对tau 卵白磷酸化的影响，展现了阿尔茨海默病的新潜伏治疗靶点。
作者起首查抄了来自加拿大脑构造库的 14 个非AD大脑作为对比，和 14 个受 AD 影响的患者大脑额叶皮层Pax6 的表达程度，与对比组大脑相比，AD 大脑中的 Pax6 表达程度上调。为了在体内AD 模子中进一步确定这一观看效果, 作者研究了TgCRND8 小鼠，该小鼠显现早期β 淀粉样卵白沉积和影象停滞（Chishti et al., 2001），内嗅皮层中表达Pax6 的神经元比例明显增添，TgCRND8 小鼠自4 个月大以来，这种改变连续整个疾病阶段。
作者接下来在微阵列数据会合比力了来自AD 患者的176 个大脑样本和来自对比人脑的187 个大脑样本，发觉Pax6 是染色质免疫沉淀 (ChIP) 测序数据会合的E2F1 调控目的之一，Pax6表现出与E2F1 利用卵白质的最高相干性功效猜测阐发。为了进一步证明这一点，作者在 Pax6 启动子地区确定了 E2F1 和 c-Myb 的几个联合位点。小鼠皮层神经元和人类细胞系中的染色质免疫沉淀(Chip) 表现 E2F1 和 c-Myb 可以与 Pax6 的启动子联合。进一步的效果评释，Pax6 是 E2F1 及其卑鄙目的 c-Myb 的直接目的。siRNA 对 E2F1 的静默低落了 β 淀粉样卵白诱导的 Pax6 和 c-Myb 过表达，评释 E2F1 卖力它们的上调。紧张的是，c-Myb 或 Pax6 的下调爱护神经元免于由 β 淀粉样肽引起的去世亡，这评释它们是该信号通路的须要卑鄙介质。
最终，作者举行了全基因表达阐发，以确定 Pax6 的卑鄙靶标。RNA 序列效果表现 Pax6 调治 GSK-3β 的转录，GSK-3β 是一种参加 tau 过分磷酸化和 NFT 形成的激酶（Takashima，2006）。Pax6 的下调通过 GSK-3β 低落了 Ser356、Ser396 和 Ser404 的 tau 磷酸化。该研究提供了一种新机制，通过该机制，β 淀粉样卵白神经毒性通过细胞周期激活和随后的 c-Myb/Pax6/GSK-3β 激活导致 tau 过分磷酸化。这种信号级联包罗几个潜伏的药物干涉目的。是以，本研究的发觉答复了 AD 研究中一个恒久存在争议的题目，并为发觉药物指明白偏向。别的，作者发觉有几种候选药物可用于按捺 Pax6 信号通路来治疗阿尔茨海默病。在开端效果中，利用这些候选药物治疗阿尔茨海默病小鼠模子评释这些药物可以明显改进 AD 小鼠模子的进修和影象。这些发觉将开发另一种方法来反抗这种疾病，将来该团队将举行临床试验。
图文择要
作者批评：
宋又强博士（通讯作者）：“固然阿尔茨海默病的细胞周期假说已经提出多年，但它怎样调治阿尔茨海默病两种病理特性的机制细节尚不清晰。我们的事情答复了β 淀粉样卵白和过分磷酸化tau 之间缺失的联络。别的，我们在机制方面的新事情提供了一个奇特的时机，通过重新使用FDA 答应的药物来按捺Pax6 信号通路，此中一项暂时美国专利已获申请。”
张亚伦博士（第一作者）：“这项事情为我们对淀粉样卵白斑块和 Tau 磷酸化之间相互作用的了解提供了新的看法，它有大概为阿尔茨海默病提供新的治疗靶点.
研究团队：
本研究是由港大医学院生物医学学院和脑与认知科学国度重点试验室的宋又强博士研究团队举行，包罗之前的门生张亚伦博士，Cheung Toa Ng，周永轩老师， 贾亦真，张志刚；在读门生: 张秩，岳明，李斯文; 及香港大门生物医学学院金冬艳传授和Ms. Dana SM Wong及眼科系赵健博士。
该研究与多伦多大学 Tanz 神经退行性疾病研究中间互助，包罗 Christopher Bohm 博士、Jennifer Griffin 博士、Ekaterina Rogaeva 传授、Paul E. Fraser 传授和同样来自剑桥大学的 Peter St George-Hyslop 传授。其他奉献者包罗：香港中文大学中医学院袁秋菊；中国北京国度打算生养研究院王斌斌传授；奥斯陆大学临床分子生物学系的 Yahyah Aman 博士、Evandro F. Fang 传授。
